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王世积不愿多事，闭门不纳。
皇甫孝谐最终被捕，发配桂州。
他心中怀恨王世积，就告发王世积“谋反”
，说王世积在凉州暗中训练精兵，图谋不轨。
这是子虚乌有的诬告，本来是打不倒王世积的。
但是，杨广、杨素等人翻出了王世积和高颎的老账，罗织罪名，指使亲信大臣上奏说王世积对本朝不满，囤积兵马，准备谋反，同时指认高颎与王世积交往联系，发泄不满。
高颎还接受了王世积赠送的河西宝马。
他们把真真假假的信息都混合在一起，利用杨坚的多疑猜忌，让杨坚相信了诬告。
最终，王世积遇害。
杨坚对高颎的不满，此时都发泄了出来，他认定高颎有罪。
大将贺若弼、兵部尚书柳述等众多官员纷纷出面申辩，为高颎开脱。
大家认为高颎即使有罪，也为国家立下了大功，应该赦免。
杨坚更加恼怒，认为高颎平日结交朝野官员，结党营私，下令敢为高颎辩解者一律罢贬。
很快，朝野再也没有人敢为高颎说话了。
当年八月，杨坚免去高颎尚书左仆射的职务，保留齐国公爵位，让其赋闲回家。
高颎毕竟和杨坚搭档二十多年了，感情很深。
当时，与高颎对立的晋王杨广、杨素等人为了不让高颎有任何重起的机会，便暗自谋划了一个计策。
没过多久，高颎的部属就上书揭发说：“高颎的儿子高表仁曾经对高颎说：‘司马懿当初托疾不朝，赋闲居家，最后不也利用政变夺取了天下吗？父亲今天遭遇挫折，焉知非福！
’”
外人不知道高表仁有没有这样宽慰父亲高颎，如果高表仁真的将高颎和篡位夺权的奸臣、西晋缔造者司马懿相提并论，无疑是将落难的父亲向地狱门口推了一把。
杨坚不得不怀疑高颎的忠心了，下令囚禁高颎，严加审讯。
司法部门很快又奏称有和尚术士对高颎说：“明年国家有大丧。
皇上在开皇十七、十八年有大厄，最迟不会躲过开皇十九年。”
这简直是在诅咒杨坚！
杨坚十分愤怒，对着群臣咆哮说：“帝王之位岂可强求！
高颎与儿子谈话，自比晋朝皇帝，安的是什么心啊？”
皇帝都给高颎定性了，有关部门只好奏请处斩高颎。
最后时刻，杨坚还是念了往日情分，说：“去年杀了虞庆则，今年又杀了王世积，如果再诛杀高颎，天下会怎么看我呢？”
于是，高颎被免去了爵位，降为庶民。
早在高颎出任尚书左仆射的时候，他的老母亲就告诫他说：“儿子，你富贵已极，但要当心自己的脑袋，平日里要慎之又慎啊！”
高颎也一直担心发生祸变，现在被贬为平民百姓了，反而表现得很高兴，如释重负，一点悔恨的样子都没有。
高颎被斥退后，接替其职位的人是杨素。
杨坚统治时期，隋朝的尚书左右仆射（高颍和杨素被尊称为丞相）人选相对固定。
高颎长期担任尚书左仆射，开皇九年（589），苏威出任尚书右仆射，三年后因为用人不当而被罢免，由杨素接任。
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