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高颎老年得子，同僚们纷纷致贺，杨坚也为老搭档感到高兴。
独孤皇后却很不高兴。
杨坚问她为什么不悦，独孤皇后说：“陛下难道还能相信高颎吗？之前陛下想为高颎续娶，高颎明明是心存爱妾，却欺骗陛下说是念旧不想再婚。
现在他和小妾生子，欺诈阴谋已经败露，陛下还怎么相信他！”
杨坚一算时间，高颎和小妾亲密应该是老伴生病期间，于是听信了皇后的话，内心对高颎有了意见。
独孤皇后本来就忌恨高颎，现在更恨高颎与妾室生子，动不动就在杨坚耳边说高颎的坏话，到处宣扬高颎行为不检点。
渐渐地，杨坚和高颎的关系也不像早年那么亲密了。
这时又发生了两件事，将杨坚和高颎关系中的裂缝越撕越大，最终导致了两人决裂。
杨坚晚年有些好大喜功，曾经发动对高句丽的战争。
战前，高颎坚决反对出兵，但是杨坚非但不听，还任命小儿子汉王杨谅为主帅，高颎为监军，辅助杨谅。
杨坚知道杨谅年轻，没有经验，事先赋予了高颎“专委军事”
的大权。
这次战争进展得非常不顺利：陆军刚走出临渝关（今山海关）就爆发了传染病；水军出海不远又遭遇了大风，损失了多数战舰。
结果，隋朝大败而归，回来的士兵只有原来的十分之一二。
对于此次战争的失利，杨坚雷霆大怒。
独孤皇后乘机诋毁高颎说：“高颎本来就不愿打仗，陛下派遣他出征，他肯定不会卖力。
我一开始就知道会出师无功！”
而在征战过程中，高颎认为杨坚授予了他征战大权，便事事出头做主，对名义上的主帅杨谅的意见很不尊重，通常予以否决。
他总觉得杨谅年轻，考虑不周，却忘记了谨慎为臣的道理，“无自疑之意”
。
杨谅原本对指手画脚的高颎就非常不满，后来打了败仗，闹得灰头土脸的，就由不满转为怨恨了。
回到京城后，杨谅就向父皇和母后哭诉：“儿子我幸亏没被高颎杀掉，才能侥幸回来见到双亲。”
杨坚和独孤皇后自然偏信小儿子的话，对高颎更加不满了。
第二件事情是开皇十九年（599）的“王世积案”
。
王世积是从北周进入隋朝的老臣，立下了不少军功，官拜隋朝的凉州总管。
和当时许多跨越了两个朝代的大臣一样，王世积在杨坚篡位之前，很难调适自己的心理。
王世积头脑比较简单，他知道高颎是新崛起的掌权人物，就偷偷问高颎：“吾辈俱周之臣子，社稷沦灭，其若之何？”
他内心的纠结、不安，都体现在这句话里了。
高颎闻言，并未作出回答，只在心里暗自感慨王世积思想简单，口无遮拦。
当然，作为一个厚道人，他也没有举报王世积“心怀旧主”
。
事情过了二十年，王世积的一个亲信皇甫孝谐犯罪。
官府四处捉捕他，皇甫孝谐投奔王世积，恳求收留。
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