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虽然罗得岛和帕加马舰队在海军上占有优势，但是他们仍然非常畏惧腓力五世的实力，于是向罗马求助。
罗马此时正企图向东扩张，于是乘机以保卫希腊为由，向马其顿宣战。
公元前200年，第二次马其顿战争爆发。
执政官弗拉米尼努斯率领罗马军渡过亚得里亚海，到达希腊西部，极力拉拢希腊诸城邦。
可无论是弗拉米尼努斯还是腓力五世，都发现很少有希腊城邦愿意靠近他们，大部分人都在静观其变。
其中的原因，弗拉米尼努斯也许略知一二，那就是在第一次马其顿战争中，罗马军频繁的暴虐行为给希腊人留下了深刻的印象，致使希腊人不敢相信他们。
至于腓力五世，他虽然生来一副帝王相，却喜欢抢夺别人的土地，而且狂妄、自私、多疑，也没有人敢相信他，只是他自己不知道这一点而已。
罗马付出了很多努力，最后承诺罗马军会将马其顿人赶出希腊，这才说服希腊诸城邦与他们站在同一个战壕里。
当战况对罗马越来越有利时，腓力五世所剩不多的盟友纷纷与他划清了界线。
公元前197年6月，两军在希腊中东部的色萨利开战。
碰巧当时大雾弥漫，马其顿方阵难以发挥威力，被罗马军击败。
翌年，双方缔结和约，马其顿按照和约撤出希腊，交出了大部分舰队，还支付了一大笔赔偿金给罗马。
罗马宣称自己解救了希腊诸城邦，俨然以这些国家的保护者自居，并且派兵驻守希腊的一些战略要地，直到公元前194年才逐渐撤走。
但从此以后，罗马就开始大幅度地插手东地中海的事务。
随着马其顿丧失了地中海大国的地位，腓力五世也失去了继续扩张的信心和精力。
公元前179年，年仅42岁的腓力五世因病逝世，结束了他志大才疏的一生，他的儿子珀尔修斯继承了王位。
珀尔修斯希望马其顿王国像以前一样辉煌，于是迎娶了塞琉古王国公主，并与伊庇鲁斯、伊利里亚以及色雷斯的一些部族结为同盟，企图再次控制希腊。
此举引发了罗马的不满，也引起了希腊诸城邦的恐慌。
公元前172年，帕加马国王呼吁罗马出兵，于是罗马与马其顿展开了第三次交锋。
两军在伊利里亚境内的皮尼奥斯河畔遭遇，罗马军队首战受挫，损失了4000人。
接着，罗马军又连续吃了几次败仗，连续3年更换主将，直到新任执政官鲍路斯出战，罗马军才恢复了元气，扭转了败局。
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